„Möglicherweise eine Lösung für ein viel größeres Problem“

Anfang März laufen wieder die Hirne heiß – bei der Compound Challenge von Merck knobeln Chemiker:innen und ganze Forschungsgruppen 48 Stunden lang an einer Syntheseroute. Jedes Jahr geht es um einen Naturstoff, der noch nie im Labor hergestellt wurde. Das Siegerteam des Jahres 2025 von der VU Amsterdam berichtet.

Nachrichten aus der Chemie: Was fühlen oder denken Sie als erstes, wenn Sie einen Naturstoff sehen?

VVEelco Ruijter: Ich suche jedes Jahr etwa 20 Naturstoffe für einen Retrosynthesekurs bei uns an der VU Amsterdam heraus – die Ästhetik kann sehr interessant sein, und darauf folgt immer schnell der Gedanke: Wie kann ich den Stoff herstellen?

VVThomas Hansen: Ich bin fasziniert und neidisch zugleich, wie elegant und effizient die Natur diese Moleküle herstellen kann. Und wir brauchen Jahre dafür.

Die Natur hat ja teils Millionen Jahre lang geübt. Nun haben Sie den Naturstoffsynthese-Wettbewerb mit gewonnen, indem Sie sich die beste Ischnocybine-A-Synthese ausgedacht haben. Wie lief das ab?

VVRuijter: An einem Samstagmorgen ging es los: Acht Mitglieder unserer Gruppe, vom Masterstudent bis zum Professor, saßen zusammen für eine Brainstorm-Session. Ich war online zugeschaltet.

VVHansen: Alle haben sich auf ihre eigene Weise beteiligt. Vor allem die Doktoranden und Professoren haben die Synthese erarbeitet, und die Masterstudierenden haben in den 48 Stunden viel Fleißarbeit übernommen: das Dokument erstellt mit den Synthesevorschlägen und -prozeduren, was viel Arbeit war. Irgendwann hat sich Merck gemeldet, dass ein externes Auftragssyntheselabor unsere Syntheseroute ausprobieren wird.

Gab es in der Syntheseplanung einen Heureka-Moment oder glich Ihr Brainstorming methodischem Abarbeiten?

VVAleksandar Mandic: In der ersten halben Stunde haben wir uns für den letzten Schritt der Synthese entschieden: eine organokatalysierte asymmetrische Aza-Diels-Alder-Reaktion. Wir wussten schon, dass dieser Schritt einer der härtesten sein würde. Hansens Gruppe forscht vor allem an Organokatalyse, und deswegen war das der Fokus unserer Überlegungen. Die Merck-Challenge ist eine gute Plattform, um die Arbeit der eigenen Gruppe zu zeigen – wie ein Fingerabdruck.

VVRuijter: Ein Thema, für das ja auch Ben List den Nobelpreis erhalten halt.

VVHansen: Den Katalysator für unsere Reaktion, eine chirale Phosphorsäure, gibt es in vielen unterschiedlichen Formen. Unterschiedliche Substituenten verändern dessen Säurestärke und sogar den Reaktionsmechanismus. Für den Rest der Synthese hatten wir viele Ideen.

Sie haben sich gegen etwa 300 Teams durchgesetzt. Dachten Sie nach der Abgabe, dass Sie gewinnen würden?

VVMandic: Thomas und ich waren schon unabhängig voneinander bei dem Wettbewerb dabei. Ich hatte es bei meinem zweiten Versuch 2023 in die Top 50 geschafft, und deswegen hatte ich schon das Gefühl, dass diese Synthese sehr erfolgreich sein würde – wir haben uns schwer vorstellen können, wie es noch effizienter gehen könnte. In den letzten Jahren haben starke Gruppen mitgemacht, und deren siegreiche Syntheserouten trafen im Labor meist früh auf ein Hindernis. Wir wussten aber schon vor dem Auftragslabor, dass unsere Reaktion recht erfolgreich sein würde.

VVRuijter: Aleksandar und unsere Masterstudierenden Ivo Kruisheer und Roan Spiertz haben nämlich die Synthese in ihrer Freizeit ausprobiert und es bis zum letzten Intermediat geschafft.

Herr Ruijter, Sie haben einige Naturstoffsynthesen publiziert. Wenn nicht Merck den Naturstoff vorgibt, wie suchen Sie sich einen zum Synthetisieren aus?

VVRuijter: Ich forsche vor allem an Kaskadenreaktionen für Naturstoffe und Pharmazeutika. Für mich kommt zuerst das Problem, etwa Verbindungen mit zwei benachbarten quartären C-Atomen nebeneinander zu generieren. Wir zeigen dann beispielsweise beim Synthetisieren natürlicher Alkaloide etwas, das möglicherweise eine Lösung für ein viel größeres Problem ist.

Sie forschen seit den 2000er Jahren an Naturstoffen. Synthetisiert man diese heute noch wie damals?

VVRuijter: Nein, ähnlich wie die Kreuzkupplungen in den 1970er Jahren war ein großer Schritt die Photoredoxkatalyse. Zuvor dachte man in Zwei-Elektronen-Logik, jetzt auch in Ein-Elektronen-Schritten. Der Rest ist Mustererkennung.

Glauben Sie, Künstliche Intelligenz (KI) wird sich irgendwann besser Synthesen ausdenken als Forschende?

VVRuijter: Es gibt schon KI-gestützte Tools, allerdings ersetzen sie aktuell noch keinen Chemiker. Ich denke, das liegt vor allem am Mangel an veröffentlichten Negativergebnissen. Veröffentlicht wird meist nur, was funktioniert – das ist ein schlechter Trainingsdatensatz für KI. Meiner Meinung nach ist aber keine Methodenentwicklung vollständig, ohne dass Reaktionsansätze Null-Prozent-Ergebnisse zutage gefördert haben.

Würden Sie negative Ergebnisse veröffentlichen?

VVRuijter: Ich sehe, dass mehr Leute Negativergebnisse in ihre Supporting Information schreiben. Für die Gruppen ist das Mehrarbeit, und man bekommt im Gegenzug nichts. Es ist eben zum Wohle der Forschung.

Werden Sie dieses Jahr wieder teilnehmen?

VVRuijter: Auf jeden Fall, vielleicht nehmen wir mit mehr als einem Team teil, wenn auf einmal alle aus der Gruppe mitmachen wollen. Die einzige andere Naturstoffgruppe in den Niederlanden, die Minnard-Gruppe in Groningen, beneidet uns um den Erfolg und möchte dieses Jahr mitmachen – auch andere niederländische Teams wollen künftig teilnehmen.

Mit dem Team der VU Amsterdam sprach Nachrichten-Redakteur Luca Blicker.

Die Compound Challenge 2026

Bis zum 2. März 2026 können sich Gruppen und Einzelpersonen registrieren. Los geht der Wettbewerb am 5. März 2026 – und dann wird 48 Stunden lang gerätselt.

Wettbewerb: In 48 Stunden eine Synthese erdenken

Bei der Merck Compound Challenge entwickeln Wissenschaftler:innen weltweit eine Retrosynthese für ein bioaktives Molekül, das noch niemand vorher im Labor synthetisiert hat.

Der Ablauf: Die Teams der sechsten Compound Challenge hatten zwei Tage Zeit, einen Vorschlag zu ertüfteln und online einzureichen. Danach bewertet jedes Team Syntheserouten anderer anonymisierter Gruppen. Berücksichtigt werden etwa Syntheselänge und Erfolgswahrscheinlichkeit, um das Feld auf die besten zehn Prozent einzugrenzen. Daraus wählt eine Jury drei Routen aus, die ein externes Auftragsforschungsinstitut (CRO) im Labor testen wird. Sollten die drei Routen scheitern, dürfen sich die Finalist:innen seit 2024 mit dem CRO austauschen und die Synthese ändern. Im letzten Schritt wählt die Jury die Gewinner:innen anhand der Ausbeute, gelungenen Syntheseschritte und der Reinheit. Sie beachten auch, wie realistisch nachfolgende Schritte sind und wie umweltschonend die Route ist. Das Preisgeld beträgt 10 000 Euro.

Wer mitmacht: Seit 2018 findet die Challenge jährlich statt, und die Anmeldung ist für alle frei. Meist sind es 250 bis 300 Teilnehmende, darunter Studierende mit oder ohne Hochschulabschluss, Fachleute aus der Industrie, Chemiker:innen im Ruhestand und Professor:innen. Manche treten allein an, es gibt aber auch Gruppen mit 10 Personen. Vergangenes Jahr kamen etwa 14 Prozent der Teams aus Deutschland. ME

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